Fitnes-tomsk.ru

Красота и Здоровье
2 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Метаболизм витамина д биохимия

Витамины группы D

Витамин D (кальциферол; антирахитический витамин) существует в виде нескольких соединений, различающихся как по химическому строению, так и по биологической активности. Для человека и животных активными препаратами считаются витамины D2и D3, хотя в литературе известен и витамин D4(дигидроэргокальциферол). В природных продуктах содержатся преимущественно провитамины D2и D3– соответственно эрго-стерин и холестерин.

В 1924 г. А. Гесс, М. Вейншток и независимо от них Г. Стинбок из растительных масел и продуктов питания после воздействия на них УФ-лучами с длиной волны 280–310 нм получили активный препарат, предотвращающий развитие рахита у детей. Оказалось, что активное начало связано с каким-то стерином, который был идентифицирован с эргостерином и назван витамином D1. В 1932 г. А. Виндаус выделил эргостерол из дрожжей и показал, что истинным витамином D является не эргостерин, а продукт его превращения, образующийся при УФ-облучении, который был назван витамином D2, или кальциферолом. В 1956 г. Международная комиссия по химической номенклатуре предложила для витамина D2новое название – «эргокальциферол».

С химической точки зрения эргостерин(ол) представляет собой одноатомный ненасыщенный циклический спирт, в основе структуры которого лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенантрена. Под действием УФ-лучей эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин) превращается в витамин D2:

Витамин D2образуется из эргостерина в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под действием УФ-лучей.

В 1936 г. в лаборатории А. Виндауса был выделен активный в отношении рахита препарат из рыбьего жира и назван витамином D3. Выяснилось, что предшественником витамина D3является не эргостерин, а холестерин. А. Виндаус в 1937 г. выделил из поверхностных слоев кожи свиньи 7-дегидрохолестерин, который при УФ-облучении превращался в активный витамин D3:

Следует отметить, что благодаря наличию холестерина и 7-дегидро-холестерина в составе липидов кожи человека возможен синтез витамина D3при солнечном облучении или облучении лампой ультрафиолетового излучения поверхности тела. Этим приемом особенно широко пользуются при лечении рахита у детей.

Витамины D2и D3представляют собой бесцветные кристаллы с температурой плавления 115–117°С, нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в жирах, хлороформе, эфире и других жирорастворителях.

Недостаток витамина D в рационе детей приводит к возникновению широко известного заболевания – рахита, в основе развития которого лежат изменения фосфорно-кальциевого обмена и нарушение отложения в костной ткани фосфата кальция. Поэтому основные симптомы рахита обусловлены нарушением нормального процесса остеогенеза. Развивается остеомаляция – размягчение костей. Кости становятся мягкими и под тяжестью тела принимают уродливые О- или Х-образные формы. На костно-хрящевой границе ребер отмечаются своеобразные утолщения – так называемые рахитические четки. У детей, больных рахитом, относительно большая голова и увеличенный живот. Развитие последнего симптома обусловлено гипотонией мышц. Нарушение процесса остеогенеза при рахите сказывается также на развитии зубов; задерживаются появление первых зубов и формирование дентина. Для авитаминоза D взрослых характерной особенностью является развитие остеопороза вследствие вымывания уже отложившихся солей; кости становятся хрупкими, что часто приводит к переломам.

Биологическая роль. Значение витамина D начинает проясняться в последнее время. Получены доказательства, что при физиологических условиях кальциферолы функционально инертны. По данным Г. де Лука и соавт., витамин D выполняет свои биологические функции в организме в форме образующихся из него активных метаболитов, в частности 1,25-диоксихолекальциферола [сокращенно обозначается 1,25(OH)2D3] и 24,25-диоксихолекальциферола [24,25(ОН)2D3] , причем если гидрокси-лирование в 25-м положении осуществляется в печени, то этот процесс в 1-м положении протекает в почках. Ферменты, катализирующие эти реакции, называются гидроксилазами, или монооксигеназами. В реакциях гидрокси-лирования используется молекулярный кислород. Показано, что специфическая lα-гидроксилаза содержится, помимо почек, в костной ткани и плаценте. Имеются бесспорные доказательства, что именно эти активные метаболиты, выполняя скорее гормональную, чем биокаталитическую, роль, функционируют в системе гомеостатической регуляции обмена кальция и минерализации костной ткани. В частности, 1,25(OH)2D3участвует в регуляции процессов всасывания Са и Р в кишечнике, резорбции костной ткани и реабсорбции Са и Р в почечных канальцах. Процессы остеогенеза и ремоделирования костной ткани, напротив, регулируются 24,25(OH)2D3. Методом ауторадиографии показано накопление 1,25(OH)2D3в ядрах клеток органов-мишеней (почки, мозг, поджелудочная железа, гипофиз, молочная железа), где он способствует синтезу мРНК, Са-связывающих белков и гормонов, регулирующих обмен кальция; в то же время он не обнаруживается в печени, селезенке, скелетной и сердечной мышцах. Подтвердилось предположение о существовании специфического внутриклеточного белка, являющегося рецептором кальциферолов. Показано, что 1,25(OH)2D3вызывает дифференцировку некоторых лейкозных клеток, что, по-видимому, указывает на возможную связь между витаминами группы D и опухолевым ростом. Это не означает, однако, что функции витамина D осуществляются только через ядерный аппарат клетки. Совсем недавно открыты новые пути метаболизма витаминов группы D, включающие окисление в 23-м положении с образованием 23,25(OH)2D3или 23-гид-роксилированной формы 1,25(OH)2D3. Более того, 24- и 26-гидрокси-лированные метаболиты D3, в частности 1-оксипроизводные последних, по биологическому действию оказались в 10 раз более активными, чем нативный 1,25(OH)2D.

Распространение в природе и суточная потребность. Наибольшее количество витамина D3содержится в продуктах животного происхождения: сливочном масле, желтке яиц, печени и в жирах, а также в рыбьем жире, который широко используется для профилактики и лечения рахита. Из растительных продуктов наиболее богаты витамином D2растительные масла (подсолнечное, оливковое и др.); много витамина D2в дрожжах. Для профилактики рахита в детском возрасте, помимо полноценного питания, включающего масло, молоко, жиры, мясо и другие продукты, рекомендуется УФ-облучение поверхности кожи (солнечное облучение, лампы ультрафиолетового облучения), а также продукты растительного происхождения, способствующие обогащению их витамином D. Суточная потребность в витамине D для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500–1000 ME) в зависимости от возраста, физиологического состояния организма, соотношений солей фосфора и кальция в рационе и др. Для взрослого человека достаточно минимального количества витамина D.

Случаи гипервитаминоза D у людей наблюдаются при «ударной» терапии рахита и некоторых дерматозов (волчанка). Гипервитаминоз был отмечен после приема более 1500000 ME витамина D в сутки. Прием очень больших доз витамина D может вызвать смертельный исход. У экспериментальных животных гипервитаминоз сопровождается увеличением отложения гидроксилапатита в костях и некоторых внутренних органах. У собак, например, отмечена кальцификация почек. Все эти симптомы исчезают после прекращения приема витамина.

Витамин D (кальциферол, антирахитический)

Источники

Пищевые источники
  • печень, дрожжи, жирномолочные продукты (сливочное масло, сливки, сметана), желток яиц (в основном витамин D2),
  • рыбий жир, печень трески (витамин D3).
Синтез в коже
  • образуется (витамин D3) в эпидермисе при ультрафиолетовом облучении (длина волны 290-315 нм) из 7-дегидрохолестерола.

Суточная потребность

Потребность в витамине може измеряться как микрограммах, так и в международных единицах (МЕ) – 25 мкг витамина D соответствует 1000 МЕ.

Физиологическая потребность для маленьких детей – 10 мкг, для старших детей и взрослых – 10-20 мкг, для лиц старше 60 лет – 15 мкг.
Верхний допустимый уровень потребления — 50 мкг/сутки.

Воздействие УФ-излучения индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно, в зависимости от типа кожи, индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10000 МЕ). Однако превращение провитамина D3 в неактивные метаболиты люмистерол и тахистерол уравновешивает кожный биосинтез витамина D3 по механизму обратной связи. Этот механизм эффективно предотвращает “передозировку” витамина D3 при УФ-облучении.

Читать еще:  Витамин д картинки для детей

Показано, что витамин D2, вырабатываемый растениями и грибами, и поступающий с зерновыми и молочными продуктами, гораздо менее эффективен по сравнению с витамином D3.

Dietary Guidelines for Americans (США, 2015–2020гг) рекомендованы суточные нормы потребления витамина D: детям и взрослым лицам обоего пола с 0 до 70 лет включительно – 15 мг, пожилым людям, начиная с 71-го года – 20 мг

Строение

Витамин представлен двумя формами – эргокальциферол и холекальциферол. Химически эргокальциферол отличается от холекальциферола наличием в молекуле двойной связи между С22 и С23 и метильной группой при С24.

Строение двух форм витамина D

После всасывания в кишечнике или после синтеза в коже витамин D3 специфичным белком транспортируется в печень . Здесь он гидроксилируется по С25 и транспортным белком переносится к почкам , где еще раз гидроксилируется, уже по С1. Образуется активная форма витамина – 1,25-дигидроксихолекальциферол или, по-другому, кальцитриол .

Строение кальцитриола

Реакция гидроксилирования в почках стимулируется паратгормоном, пролактином, соматотропным гормоном и подавляется высокими концентрациями фосфатов и кальция.

Биохимические функции

Наиболее изученными и известными являются следующие функции витамина:

1. Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови.

Для этого кальцитриол в мишеневых клетках индуцирует синтез кальций-связывающего белка и компонентов Са 2+ -АТФазы и в результате:

  • увеличивает всасывание ионов Ca 2+ в тонком кишечнике,
  • стимулирует реабсорбцию ионов Ca 2+ и фосфат-ионов в проксимальных почечных канальцах.

2. Подавляет секрецию паратиреоидного гормона через повышение концентрации кальция в крови, но усиливает его эффект на реабсорбцию кальция в почках.

3. В костной ткани роль витамина D двояка:

  • стимулирует мобилизацию ионов Ca 2+ из костной ткани, так как способствует дифференцировке моноцитов и макрофагов в остеокласты, разрушению костного матрикса, снижению синтеза коллагена I типа остеобластами,
  • повышает минерализацию костного матрикса, так как увеличивает производство лимонной кислоты, образующей здесь нерастворимые соли с кальцием.

4. Кроме этого, как показано в последнее десятилетие, витамин D, влияя на работу около 200 генов, участвует в пролиферации и дифференцировке клеток всех органов и тканей, в том числе клеток крови и иммунокомпетентных клеток. Витамин D регулирует иммуногенез и реакции иммунитета, стимулирует выработку эндогенных антимикробных пептидов в эпителии и фагоцитах, лимитирует воспалительные процессы путем регуляции выработки цитокинов.

Обобщенная схема эффектов кальцитриола

Гиповитаминоз D

В настоящее время с недостаточностью витамина D связывают повышенный риск развития

  • остеопороза,
  • вирусных инфекций (!) , обычно в условиях РФ это — грипп,
  • артериальной гипертонии,
  • атеросклероза,
  • аутоиммуных заболеваний,
  • сахарного диабета,
  • рассеяного склероза,
  • шизофрении,
  • опухолей молочной и предстательной желез,
  • рака 12-перстной и толстой кишки.
Приобретенный гиповитаминоз

Часто встречается при пищевой недостаточности (вегетарианство), при недостаточной инсоляции у людей, не выходящих на улицу, при национальных особенностях одежды.
Также причиной гиповитаминоза может быть снижение гидроксилирования кальциферола (заболевания печени и почек) и нарушение всасывания и переваривания липидов (целиакия, холестаз).

Клиническая картина

Наиболее известным, «классическим» проявлением дефицита витамина D является рахит , развивающийся у детей от 2 до 24 месяцев. При рахите, несмотря на поступление с пищей, кальций не усваивается в кишечнике, а в почках теряется. Это ведет к снижению концентрации кальция в плазме крови, нарушению минерализации костной ткани и, как следствие, к остеомаляции (размягчение кости). Остеомаляция проявляется деформацией костей черепа (бугристость головы), грудной клетки (куриная грудь), искривление голени, рахитические четки на ребрах, увеличение живота из-за гипотонии мышц, замедляется прорезывание зубов и зарастание родничков.

У взрослых тоже наблюдается остеомаляция, т.е. остеоид продолжает синтезироваться, но не минерализуется. Кроме нарушения костной ткани, отмечается общая гипотония мышечной системы, поражение костного мозга, желудочно-кишечного тракта, лимфоидной системы, атопические состояния.

Наследственный гиповитаминоз

Витамин D-зависимый наследственный рахит I типа, при котором имеется рецессивный дефект почечной α1-гидроксилазы. Проявляется задержкой развития, рахитическими особенностями скелета и т.д. Лечение – препараты кальцитриола или большие дозы витамина D.

Витамин D-зависимый наследственный рахит II типа, при котором наблюдается дефект тканевых рецепторов кальцитриола. Клинически заболевание схоже с I типом, но дополнительно отмечаются аллопеция, milia, эпидермальные кисты, мышечная слабость. Лечение варьирует в зависимости от тяжести заболевания, помогают большие дозы кальциферола.

Витамин D-резистентный рахит. Наблюдается при болезни де Тони-Дебре-Фанкони, аутосомно-рецессивном заболевании, при котором происходит поражение проксимальных почечных канальцев. Недостаточность витамина D проявляется как рахитоподобные деформации скелета, боли в костях, переломы, диффузная остеомаляция.

Гипервитаминоз

Причина

Избыточное потребление с препаратами (не менее 1,5 млн МЕ в сутки).

Клиническая картина

Ранними признаками передозировки витамина D являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и веса тела, полиурия, жажда и полидипсия. Могут быть запоры, гипертензия, мышечная ригидность.

Хронический избыток витамина D приводит к гипервитаминозу, при котором отмечается:

  • деминерализация костей, приводящая к их хрупкости и переломам.
  • увеличение концентрации ионов кальция и фосфора в крови, приводящее к кальцификации сосудов, ткани легких и почек.

Лекарственные формы

Витамин D – рыбий жир, эргокальциферол, холекальциферол, аквадетрим, детримакс, кальцийD3-никомед.

Активные формы витамина D (1α-оксикальциферол, кальцитриол) – альфакальцидол, остеотриол, оксидевит, рокальтрол, форкал.

Метаболизм витамина д биохимия

Холекальциферол (витамин D3) образуется в коже. Некоторые соединения (производные стерола) принадлежат к семейству витамина D и выполняют в большей или меньшей степени сходные функции. Витамин D3 (называемый также холекальциферолом) является наиболее важным из них и образуется из 7-дегидрохолестерола (вещества, в норме присутствующего в коже) под влиянием ультрафиолетовых лучей при инсоляции. Следовательно, достаточное по времени пребывание на солнце предупреждает развитие дефицита витамина D.

Дополнительное количество витамина D, поступающее с пищей, идентично холекальциферолу, который образуется в коже, за исключением замены одного или двух атомов в молекуле, что не оказывает влияния на функциональные свойства этого вещества.

Холекальциферол превращается в 25-гидроксихолекальциферол в печени. Первый этап активации холекальциферола заключается в превращении его в 25-гидроксихолекальциферол, которое осуществляется в печени. Этот процесс ограничивается существующей обратной связью, опосредованной 25-гидроксихолекальциферолом, регулирующим таким образом реакцию превращения. Влияние обратной связи чрезвычайно важно по двум причинам.

Во-первых, механизм обратной связи жестко регулирует концентрацию 25-гидроксикальциферола в плазме. Заметим, что поступление витамина D3 может увеличиться во много раз, при этом концентрация 25-гидроксихолекальциферола остается практически неизменной. Высокая надежность контроля механизмом обратной связи предупреждает развитие клинических проявлений гипервитаминоза D, если поступление витамина D3 колеблется в широких пределах.

Во-вторых, регулируемое превращение витамина D3 в 25-гидроксихолекальциферол позволяет депонировать витамин D3 в печени для дальнейшего его использования. 25-гидроксихолекальциферол — конечный продукт реакции превращения, который присутствует в организме всего несколько недель, в то время как витамин D может храниться в печени несколько месяцев.

Схема гомеостаза кальция, демонстрирующая взаимодействия между кальцием, кальциотропными гормонами и системой органов.
1,25(OH)2D—1,25-дигидроксивитамин D;
25(OH)D—25-гидроксивитамин D;
ECF — эргокальциферол;
ПТГ — паратиреоидный гормон;
цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.

Читать еще:  Витамины с в

Образование 1,25-дигидрохолекальциферола в почках и его регуляция паратгормоном. На рис. 79-6 показано превращение 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекалъциферол в почках. Это вещество является наиболее активной формой витамина D. Его предшественники обладают 1/1000 активности этой формы, поэтому при отсутствии почек витамин D утрачивает все свои влияния практически полностью.

Превращение 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол требует участия паратгормона. При отсутствии паратгормона 1,25-дигидроксихолекальциферол практически не образуется. Следовательно, функциональные эффекты витамина D детерминированы активным влиянием паратгормона.

Концентрация ионов кальция управляет образованием 1,25-дигидроксихолекальциферола. На рисунке показано, что концентрация 1,25-дигидроксихолекальциферола обратно пропорциональна концентрации кальция в плазме. Это объясняется двумя причинами. Во-первых, сами ионы кальция оказывают небольшое влияние на предотвращение превращения 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол. Во-вторых, что более важно, секреция паратгормона резко подавляется, если концентрация ионов кальция в плазме повышается до 9-10 мг/дл, поэтому, если концентрация кальция ниже этого уровня, паратгормон обеспечивает превращение в почках 25-гидроксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол.

При более высокой концентрации кальция, когда секреция паратгормона подавляется, 25-гидроксихолекальциферол превращается в другое соединение — 24,25-дигидроксихолекальциферол, который почти не обладает свойствами витамина D. Если концентрация кальция в плазме слишком высока, образование 1,25-дигидроксихолекальциферола резко снижается. Его отсутствие приводит к снижению всасывания кальция из желудочно-кишечного тракта, почек и костей, что нормализует концентрацию кальция в плазме.

Метаболизм витамина д биохимия

Журнал «Фармакокинетика и Фармакодинамика» является приложением к журналу «Качественная клиническая практика».

Журнал «Качественная клиническая практика» зарегистрирован Комитетом РФ по печати 28.05.2001 г. Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ №77-9142.

Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции. Редакция не несет ответственности за достоверность информации, содержащейся в рекламных материалах.

Резюме. В большинстве исследований по изучению взаимосвязи между витамином D и заболеваниями изучаются ассоциации только одного из метаболитов витамина D-25-гидроксивитамина D3 (25(OH)D3). При этом потенциальные эффекты уровней других метаболитов витамина D остаются вне внимания большинства исследователей. В настоящей работе рассмотрены биотрансформации холекальциферола, возможные ошибки в оценке дефицита D (связанные со свойствами тех или иных метаболитов витамина D3), фундаментальные биологические роли метаболитов витамина D3 и перспективы использования оценок уровней метаболитов витамина D3 для клинической диагностики.

Ключевые слова: метаболиты витамина D, диагностика гиповитаминоза D, аквадетрим

The metabolites of vitamin D: role in the diagnosis and in the therapy of vitamin-D-dependent pathologies

Gromova O.A. 1 , Torshin I.Yu. 2 , GiLeLs A.V. 1 , Grishina T.R. 1 , TomiLova I.K. 1

1 — FSBEI HE IvSMA Russian, Ivanovo

2 — FSBEI HE Moscow Institute of Physics and Technology (State University), Dolgoprudny

Abstract. Most studies on the relationship between vitamin D and various pathologies use only one of the metabolites of vitamin D-25-hydroxyvitamin D3 (25(OH)D3). Hence, the potential effects associated with changes in the Levels of other vitamin D metabolites remain outside of the focus of most researchers. In this paper we analyze the known biotransformations of cholecalciferol, possible errors in the assessment of D deficiency related to the properties of various metabolites of vitamin D3, a fundamental biological role of the different metabolites of vitamin D3, and prospects for the use of the determination of vitamin D3 metabolite levels for clinical diagnostics.

Keywords: metabolites of vitamin D, diagnosis of hypovitaminosis D, solubilization of vitamin D

Автор, ответственный за переписку:

Громова Ольга Алексеевна — д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ИвГМА МЗ России; 153012, Иваново, Шереметевский пр., 8; тел. +7 (4932) 41-65-25; e-mail: unesco.gromova@gmail.com

Введение

За последнее десятилетие было показано, что достаточная обеспеченность организма витамином D, помимо поддержания здоровья костной и мышечной ткани, также необходима и для профилактики множества других патологий [1]. В результате, отмечается резкое возрастание количества анализов крови на содержание витамина D. Как правило, для оценки статуса пациента по витамину D измеряются концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови.

К настоящему времени установлено существование более 50 метаболитов витамина D. Однако только два метаболита витамина D3 — а именно, 25-гидрокси- витамину D3 («25(OH)D3» или просто «25(OH)D») и 1,25-дигидроксивитамину D3 («1,25(OH)2D3» или «1,25(OH)2D»), получили наибольшее внимание исследователей [2]. Более того, подавляющее большинство эпидемиологических и клинических исследований ограничиваются измерениями только одного метаболита — 25(OH)D. Поэтому, весьма интересные и важные ассоциации показателей здоровья с концентрациями других метаболитов витамина D упускаются [3].

Традиция исследования только одного метаболита, 25(OH)D связана с тем, что именно этот метаболит наиболее отчётливо ассоциирован с показателями здоровья костной ткани. Например, анализ ассоциаций уровней метаболитов витамина D в сыворотке крови с минеральной плотностью кости (МПК) показал, что только 25(OH)D был ассоциирован с более высокой МПК (р = 0,054, n =1773, 18—50 лет). Данный показатель весьма информативен: разница в МПК между подгруппами пациентов с 25(OH)D 30 нг/мл составила — 8,1 г/см3 (95% ДИ -15-1,4) [4].

Другой причиной использования концентраций 25(OH)D как единственного биохимического маркёра статуса витамина D является то, что приём препаратов витамина D в большей степени повышает именно уровни 25(OH)D. Например, дозозависимые эффекты приёма препаратов на основе различных метаболитов витамина D на метаболизм витамина D и абсорбцию кальция были исследованы в группе детей (n = 323). Дети были рандомизированы на группы — плацебо или приём 400, 1 000, 2 000 и 4 000 МЕ/сут витамина D в течение 12 нед. Во всех группах, принимавших витамин D, отмечено выраженное увеличение концентрации 25(OH)D (например, +76 нмоль/л для 4 000 МЕ/сут), в то время как изменения, например, концентрации 1,25(OH)2D3 в крови не были достоверными (р > 0,05) [5].

Тем не менее, информация об уровнях других метаболитов имеет и фундаментальное, и клиническое значение. В частности, такие метаболиты витамина D, как 1,24R,25(OH)3D3, 1,25S,26(OH)3D3, 1,25(OH)3D3 стимулируют адсорбцию кальция костной тканью и характеризуются синергидным противорахитическим эффектом [6]. Подчеркнём, что всасыванию кальция способствуют именно метаболиты холекальциферола, а не сам витамин D3. Достоверный эффект на повышение всасывания кальция, например, от кальцитриола 1,25(OH)2D наблюдался даже при самой низкой дозе (0,5 мкг/сут), в то время как эффект от приёма витамина D3 отмечен только при самой высокой дозе (50 000 МЕ/сут) и был опосредован биотрансформацией D3 в 25(OH)D3 [7]. Соотношение концентраций различных метаболитов витамина D является весьма перспективным диагностическим инструментом [3].

Настоящая работа представляет результаты систематического анализа фундаментальных и клинических исследований метаболитов витамина D. Последовательно рассматриваются биотрансформации холекальциферола, приводящие к образованию метаболитов витамина D, взаимосвязь уровней различных метаболитов витамина D3 и ошибок в оценке дефицита витамина D. Также рассмотрены фундаментальные биологические роли метаболитов витамина D и предпосылки к использованию измеренных уровней метаболитов витамина D3 как вспомогательного диагностического инструмента.

О биотрансформациях и фармакокинетике холекальциферола

Основные пути метаболизма производных витамина D3 приведены на рис. 1. Каскад биотрансформаций метаболитов витамина D достаточно сложен. Например, фермент CYP11A1 может гидроксилировать (т. е. присоединять -ОН группу) холекальциферол к атому углерода в позициях 17, 20, 22 и 23 стероидного ядра с получением более чем 10 метаболитов, в т. ч. 20(OH)D3, 20,23(OH)2D3, 20,22(OH)2D3, 17,20(OH)2D3 и др. Получаемые при этом метаболиты (в частности, 20(OH)D3) оказывают противовоспалительный эффект за счёт ингибирования синтеза и секреции ФНО и IL-6, также повышая уровни противовоспалительного цитокина IL-10. В то же время, CYP11A1 не действует на 25(OH)D3 — основную форму витамина в крови [8].

Читать еще:  Витамины омега 3 6 9 для женщин

Наиболее изученным и принципиально важным маршрутом биотрансформаций поступающего с пищей холекальциферола является последовательное преобразование витамина D3 в 25(OH)D3 и, затем, в «биологически активный» калъцитриол 1,25(OH)2D3 (рис. 2). В этом процессе, фермент CYP2R1 в печени преобразует витамин D3 в 25(OH)D3, который переносится с током крови в почки, где фермент CYP27B1 трансформирует 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3.

Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D), активная форма витамина D, является одним из высокоактивных стероидных гормонов и, по осуществлению того или иного биологического воздействия, подвергается деградации. Ген CYP24A1 индуцируется уровнями 1,25(OH)2D3 и синтезируемый при активации гена одноимённый фермент осуществляет цепь реакций для получения наименее активной формы витамина, кальцитроевой кислоты (рис. 3). Схожий набор реакций происходит и при биодеградации 25(OH)D3 под контролем фермента CYP24A1 с образованием 24,25-дигидроксивитамина; 24,25(OH)2D3 образуется из 25(OH)D3 под контролем фермента P450cc24 (25-гидроксивитамин^3—24-гидроксилазы) [9].

Несмотря на то что такие метаболиты, как 25(OH) D3, 1,24R,25(OH)3D3, 1,23S,25(OH)3D3 характеризуются сниженным (по сравнению с 1,25(OH)2D3) сродством к рецептору VDR, они, всё же, дозозависимо активируют рецептор VDR. Данный эффект наблюдается даже для «неактивной» кальцитроевой кислоты [10]. Кальцитроевая кислота (которая хоть и считается «неактивным» метаболитом и продуктом окончательной деградации витамина D) в достаточно высоких концентрациях (IC50—2,3±0,4 мкм/л) может активировать VDR-опосредованную транскрипцию. Кроме того, кальцитроевая кислота может быть одной из молекул-посредников, обеспечивающих защитные свойства витамина D против рака толстой кишки [11].

Поэтому, в соответствии с современными научными данными, даже кальцитроевую кислоту не следует именовать «неактивным» метаболитом витамина D. Этот вывод применим ко всем метаболитам витамина D. Различные метаболиты витамина D и их химические модификации отличаются по своим фармакологическим эффектам [12]:

• холекальциферол или кальцифедиол применяются у пациентов с нормальной функцией почек для коррекции дефицита витамина D;

• кальцитриол (1,25(OH)2D3) обладает самым мощным гиперкальциемическим эффектом, в т. ч. у пациентов с почечной недостаточностью, и существенно ингибирует активность паращитовидных желез (секреция ПТГ);

• 3-эпикальцитриол (3-эпи-1,25(OH)2D3) — сильный ингибитор секреции ПТГ с ослабленным гиперкальциемическим эффектом;

• альфакальцидол (1-(OH)D3) назначают для лечения остеопороза и пациентам с дисфункцией почек для лечения гиперпаратиреоза.

Заметим, что стереотип именования кальцитриола как единственной «активной» формы витамина D сложился в первой половине ХХ века и подразумевает под «активностью» исключительно гиперкальциемический эффект витамина D. Действительно, 1,25-ди- гидроксивитамин D3, по сравнению с другими эндогенными метаболитами витамина D, наиболее полно активирует рецепторы витамина D [13]. Тем не менее, уровни 1,25(OH)2D3 в крови являются в каком-то смысле «низкоинформативным» маркёром дефицита витамина D3, т. к., по данным многочисленных клинико-эпидемиологических исследований, более низкие уровни 25(OH)D3 не коррелируют с более низкими уровнями 1,25(OH)2D3 и с проявлениями дефицита витамина D (n = 3 661) [14].

Отсутствие корреляции обусловлено фундаментальными физиологическими причинами. Во-первых, концентрации 25(OH)D3 на несколько порядков выше, чем концентрации 1,25(OH)2D3. Поэтому, даже при очень низких уровнях 25(OH)D3 в крови, имеющееся количество 25(OH)D3 позволяет поддерживать концентрации 1,25(OH)2D3 на требуемом уровне.

Во-вторых, 1,25(OH)2D3 является высокоактивным стероидным гормоном и его уровни жёстко регулируются посредством физиологических систем организма. В частности, как было отмечено выше, при избытке 1,25(OH)2D3 активируется экспрессия гена 24-гидроксилазы CYP24A1, что приводит к деградации молекулы 1,25(OH)2D3.

Жёсткая регуляция уровней 1,25(OH)2D3 является характерной физиологической особенностью данного метаболита как у человека, так и у животных, проживающих в весьма различных географических зонах, вне зависимости от инсоляции. Например, концентрации более 10 различных молекул метаболома в сыворотке крови (в т. ч. метаболитов витамина D) были измерены у 12 диких видов кошачьих, включая степную рысь (Felis caracal), гепарда (Acinonyx Jubatus), пуму (Felis Конколор), кота-рыболова (Felis viverrinus), леопарда (Panthera Pardus), льва (Panthera leo), оцелота (Felis Pardalis), манула (Felis manul), барханного кота (Felis Margarita), сервала (Felis serval), снежного барса (Panthera Uncia) и тигра (Panthera tigris). Анализ проб крови на содержание общего холестерина, триацилглицеридов, ЛПВП- и ЛПНП-холестерина, 25(OH)D и 1,25(OH)2D, ретиноидов, токоферолов и каротиноидов указал на достоверные межвидовые различия в уровнях всех метаболитов, кроме 1,25(OH)2D [15]. Заметим, что установленные в данном исследовании уровни кальцитриола у кошачьих (30—130 пмоль/л) вполне соответствуют нормам кальцитриола для человека (42—169 пмоль/л).

Хроническая почечная недостаточность характеризуется существенным снижением биосинтеза кальцитриола 1,25(OH)2D3 из 25(OH)D3. С другой стороны, известно, что биологическая активность кальцитриола снижается при уремии как за счёт снижения экспрессии рецепторов витамина D, так и вследствие нарушения взаимодействия рецепторов витамина D с ДНК из-за избытка мочевины и мочевой кислоты при уремии [16]. Поэтому, состояние здоровья почек у конкретного пациента является одним из важнейших факторов, определяющих отклик пациентов на терапию препаратами холекальциферола.

У разных пациентов, приём витамина D приводит к разной величине отклика уровней 25(OH)D в сыворотке крови. Эта изменчивость отражает, помимо состояния почек, различия в интенсивности процессов всасывания витамина D (уровни холекальциферола) и деградации витамина D (уровни 24,25(OH)2D, кальцитроевой кислоты и др.). Несмотря на эти очевидные различия в фармакокинетическом отклике на препараты витамина D, практически все клинические исследования и рекомендации экспертов подразумевают назначение фиксированных доз витамина D для всех пациентов [17].

Также важно отметить, что определение уровней различных метаболитов витамина D позволяет выяснить различные аспекты фармакокинетического отклика организма на приём витамина. Например, в группе женщин с маргинальным дефицитом витамина D (n = 91, 25(OH)D 70 пмоль/л, гемоглобин был на 13 г/л ниже (ОР — 3,6, 95% ДИ — 2,3—5,5). Риск анемии был выше у пациентов с сочетанным дефицитом метаболитов 25(OH)D и 1,25(OH)2D (ОР—5,1, 95% ДИ—2,7—9,8).

У пациентов с анемией на фоне хронической патологии почек отмечены самые высокие показатели распространённости дефицита метаболитов 25(OH)D и 1,25(OH)2D [21] (рис. 9).

Уровни метаболитов витамина D ассоциированы с риском анемии также и у пациентов, готовящихся к аортокоронарному шунтированию (n = 3 615). Как известно, даже субклиническая форма предоперационной анемии (гемоглобин — >20 нг/мл (р >70 пмоль/л (р

Редакция журнала «Фармакокинетика и Фармакодинамика» не несёт ответственность за содержание и достоверность рекламных материалов. Перепечатка опубликованных материалов разрешается только по письменному разрешению ООО «Издательство ОКИ» и согласованием с Редакцией журнала. Мнение Редакции может не всегда совпадать с мнением авторов. При копировании на сайт статей из журнала «Фармакокинетика и Фармакодинамика» активная ссылка на: http://PharmacoKinetica.ru/ обязательна! Публикации на PharmacoKinetica.ru не должны использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, не должны рассматриваться в качестве рекомендаций пациентам и не могут служить заменой консультации врача.

© 2015 г. Все права на сайт и его содержимое принадлежат ООО «Издательство ОКИ» | Юридическая поддержка и бухгалтерское обслуживание осуществляется компанией «Фиолент»

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector